Autonomic Nervous System Activity and the State and Development of Obesity in Japanese School Children

Obesity Research, 11: 25-32.(2003),

doi:10.1038/oby.2003.6

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abst

Results: The obese children demonstrated a significantly lower TP (6.77 ± 0.12 vs. 7.11 ± 0.04 ln ms2, p < 0.05), LF power (6.16 ± 0.12 vs. 6.42 ± 0.05 ln ms2, p < 0.05), and HF power (5.84 ± 0.15 vs. 6.34 ± 0.07 ln ms2, p < 0.01) compared with the non‐obese children. A partial correlation analysis revealed that the LF and HF powers among 42 obese children were negatively associated with the duration of obesity independent of age (LF: partial r = −0.55, p < 0.001; HF: partial r = −0.40, p < 0.01). The obese children were further subdivided into two groups based on the length of their obesity. All three spectral powers were significantly reduced in the obese group with obesity of >3 years (n = 18) compared to the group with obesity of <3 years.

研究方法と手順：42人の肥満と42人の非肥満の健康な座りがちな学童は、この研究に最初に募集された1080人の参加者から注意深く選ばれました。 2つのグループは、年齢、性別、身長が一致していました。肥満の子供の身体的特徴と発達の臨床記録を遡及的にレビューして、肥満の発症と進行を調査した。安静時のANS活動は、心拍変動パワースペクトル分析によって評価されました。これにより、個別の周波数成分、つまり総電力（TP）、低周波（LF）電力、高周波（HF）を識別できます。 ） パワー。次に、スペクトルパワーは、統計的検定のために対数変換されました。

結果：肥満の子供は、TP（6.77±0.12 vs. 7.11±0.04 ln ms2、p <0.05）、LFパワー（6.16±0.12 vs. 6.42±0.05 ln ms2、p <0.05）、HFパワー（ 5.84±0.15 vs. 6.34±0.07 ln ms2、p <0.01）を非肥満児と比較。部分相関分析により、42人の肥満児のLFおよびHFパワーは、年齢に関係なく肥満の持続時間と負の関連があることが明らかになりました（LF：部分r = −0.55、p <0.001; HF：部分r = −0.40、p <0.01 ）。肥満の子供は、肥満の長さに基づいてさらに2つのグループに分類されました。 3年未満の肥満グループと比較して、3年以上の肥満グループ（n = 18）では、3つのスペクトルパワーすべてが有意に減少しました。

考察：私たちのデータは、肥満の子供は交感神経活動と副交感神経活動の低下を示すことを示しています。肥満の持続期間に関連するこのような自律神経抑制は、肥満の状態と発達を促進する生理的要因である可能性があります。これらの発見はさらに、小児期に始まる肥満の予防と治療が、緊急かつ重要な小児の公衆衛生問題になり得ることを示唆しています。

keywords

intro

就学前から思春期までの小児では、肥満有病率の増加が国際的に観察されています（（1））。驚くべき発見が、現在、特に行動や食習慣などのライフスタイルを急速に西洋化しているアジア諸国から現れています。日本に関しては、2000年の小児人口の健康と身体の発達に関する年次報告は、6〜11歳の肥満児の数が過去20年間で約2倍になったことを明らかにしました（（2））。以前の研究からのデータは、小児期のより高いレベルのボディマスインデックス（BMI）が後年の過体重を予測できるという強力な証拠を提供します（（3）、（4））。さらに悪いことに、子供の肥満はさまざまな有害な生化学的、生理学的、心理的影響と関連しており、その多くは成人期の慢性疾患の危険因子と強い関連があります（（4）、（5））。したがって、肥満の病因的要因を見つけること、および小児期に始まる肥満の流行を防ぐことは、現在、小児の公衆衛生研究分野における重要な問題です。

多くの環境的および遺伝的要因が混在していますが、肥満の発生は最終的にエネルギー収支がエネルギー消費を超えるというエネルギーバランスの連続的な変化によって引き起こされます（（6））。人間の内部環境の安定性は、自律神経系（ANS）のオーケストレーションに大きく依存します。システムの交感神経系は特にエネルギー恒常性の調整に寄与するため、交感神経系（SNS）活動の変化は肥満の発症と発達を促進すると広く想定されています。ほとんどの肥満kNownは交感神経活動が低い（（7））の頭字語であるMONA LISA仮説がサポートされています（（8）、（9））。しかし、成人の肥満人口内の交感神経異常の性質についてはまだ意見の相違が存在します（（10）、（11））。小児に関する研究はあまり行われておらず、小児肥満に対するSNSの生理学的役割に関する発見はこれまでのところ決定的ではありませんでした（（12）、（13）、（14））。不一致は、主に変数（年齢、性別、肥満の履歴、その他の医学的合併症、食習慣および行動習慣、身体活動レベル、および感情的ストレスを含む）の配列を制御することおよびSNS活動を適切に評価することの困難から生じると考えられていますすべての年齢層の人間の被験者。

心拍変動（HRV）のパワースペクトル解析は、広く受け入れられ、有用で、非侵襲的な方法であり、さまざまな研究および臨床設定下での神経自律神経機能の包括的な定量的および定性的評価を提供しています（（15）、（16）、（17 ））。一般に、HRVのパワースペクトル解析では、心電図（ECG）R-R間隔に少なくとも2つの周期性の異なる領域が示されています。高周波成分（> 0.15 Hz）は副交感神経系（PNS）活動を反映する主要な要因であり、低周波成分（<0.15 Hz）はSNSとPNS活動の両方に関連しています（（18）、（ 19））。以前の調査では、体脂肪の割合（（20））、体重とエネルギー貯蔵の変化（（21））、およびグルコース誘発熱発生（（22））がパワースペクトル成分の違いと相関していることが実証されています。 HRVパワースペクトル分析に関する最近の一連の研究では、肥満の若い女性は、寒冷暴露（（23））、カプサイシンを含むイエローカレーダイエット（（24））などのさまざまな発熱性摂動に対するSNSアクティビティが有意に低いことが示されています。および混合食品の摂取（（25））。血漿カテコールアミン濃度、カテコールアミン代謝回転、筋肉交感神経活動などの侵襲的測定とは異なり、HRVパワースペクトル分析は、実験中に被験者に課される負担を軽減し、大規模な小児肥満研究でANS活動を評価するための適切で価値のあるアプローチです。

したがって、本研究では、肥満の生理的不均一性を回避するために慎重に選択された健康な座りがちな非肥満および肥満の学童の安静時のANS活動をHRVパワースペクトル分析によって評価し、SNSおよび/またはPNS活動は、肥満の小児集団で変更されました。また、肥満児の身体的特徴と発達の臨床記録を遡及的にレビューし、肥満の歴史（肥満の発症と進行）と交感神経迷走神経活動との間の生理学的関連を調べて、ANS変化の性質をさらに精査しました。小児肥満の考えられる病因。

methods

被験者： 6〜12歳の80人の肥満および非肥満の健康な日本人の子供たちは、最初にこの研究への参加を志願しました。研究プロトコルは、京都大学大学院の施設内倫理委員会によって承認されました。すべての子供とその両親は、研究について慎重に指示され、研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを与えました。子供からデータを取得する前に、両親は子供の過去の病歴、現在の健康状態、肥満、食事、身体活動、ライフスタイルの履歴を推定するための身長と体重の過去の記録に関する標準化された健康アンケートに回答しました。

身長と体重を測定した後、生体電気インピーダンスアナライザー（Model TBF-534; Tanita Corp.、Tokyo、Japan）を使用して体脂肪の割合を決定しました。このアナライザーは、小児の体脂肪含有量の合理的な推定値を生成するため、いくつかの小児調査で使用されています（（26）、（27））。 BMIは、体重を平方の高さで割って計算されました。 「肥満」は、以前に小児研究で使用された基準に基づいて定義されました（日本人の子供の標準体重の120％以上）（（3））。

健康アンケートの結果と体組成の測定値を注意深く調べました。次に、小児肥満とANS活動の生理学的関連性の調査のために、42人の肥満児と42人の非肥満児が選択されました。 2つのグループは、年齢、性別、身長が一致していました。すべての子供の健康状態は良好で、高血圧、心血管疾患、糖尿病、またはその他の内分泌疾患の個人歴または家族歴はありませんでした。子供たちは誰も薬を飲んでいませんでした。健康アンケートに含まれる栄養調査によると、1日のエネルギー摂取量と食物の栄養含有量は、2つのグループ間で有意な差はありませんでした。身体活動レベルに関しては、これらのグループの子供たちは誰も定期的にスポーツ活動や有酸素運動に従事していません。子どもの記述的特徴を表1に示します。

方法： 子どもたちは午前8時30分に学校の診療所に設置された一時的な研究室に来ました。すべての実験は午前中に行われ、研究プロジェクト全体は6月に2日間続けられました。部屋は温度制御（25°C）、静かで快適で、覚醒刺激は最小限でした。適切な皮膚の準備の後、被験者にECG電極を装着し、実験開始前に少なくとも15分間休ませました。

休息期間の後、各子供が椅子に座って正常に呼吸している間、CM5リードECG信号を4.5分間連続して記録しました（（28））。予備実験および小児生理学の許容パラメーター（（29））によると、子供の呼吸頻度は一般に毎分9レート（> 0.15 Hz）よりも高いことに注意する必要があります。したがって、ECG測定中に呼吸数を制御しない場合、心拍数の呼吸関連変動は、他のソースからの低周波心拍変動（<0.15 Hz）と重複しないと想定しました。

R‐Rスペクトル分析手順

以前の調査（（16）、（30）、（31）、（33））に基づいて、周波数領域のスペクトルパワーは、次の各帯域幅の曲線下の領域を統合することによって定量化されました：低周波（ LF：0.03および0.15 Hz）、SNSとPNSの両方のアクティビティの指標。 PNSアクティビティのみを反映する高周波（HF：0.15および0.5 Hz）。 ANSアクティビティ全体を表す合計電力（TP：0.03および0.5 Hz）。基底スペクトルの絶対値は個人間で大きく異なるため、スペクトルパワーは統計的検定のために対数変換されました（（17）、（18）、（19））。

統計分析： すべてのデータは平均±SEとして表されます。スチューデントの対応のないt検定を実行して、肥満グループと非肥満グループの間の物理的特性とANS活動のパラメーターの統計的差異を評価しました。共変量、つまり年齢とは無関係に、ANSパラメーターと肥満の持続期間との関係を調べるために、部分相関分析を実行しました。すべてのp値は両面でした。 <0.05のp値が有意水準として選択されました。すべての統計分析は、市販のソフトウェアパッケージ（Windows用SPSSバージョン10.0J、イリノイ州シカゴのSPSS Inc.）を搭載したパーソナルコンピューターで行われました。

results

図1は、安静時の生のR-R間隔の典型的なセットと、それぞれ肥満児と非肥満児から得られたパワースペクトルデータを表しています。目視検査によると、肥満の子供は、非肥満の子供と比較して、R-Rの変動性とパワースペクトルの両方の周波数成分の範囲が著しく減少していました。

統計分析により、2つのグループ間でR-Rスペクトルパラメーターに有意差があることが明らかになりました。肥満群は、非肥満群と比較して安静時心拍数が有意に高かった（90.7±1.5対84.3±1.0拍/分、p <0.001）。図2が示すように、すべてのスペクトルパワーは、肥満グループでは非肥満グループよりも有意に低かった（TP：6.77±0.12 vs. 7.11±0.04 ln ms2、p <0.05; LF：6.16±0.12 vs. 6.42± 0.05 ln ms2、p <0.05; HF：5.84±0.15 vs. 6.34±0.07 ln ms2、p <0.01）。これは、SNSとPNSの両方の活動が肥満児で減少することを示しています。

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HRVスペクトルパワーと肥満の歴史との関連をさらに調査するために、肥満の子供は肥満の長さに基づいて2つのグループに細分されました。年齢などの生理的要因がHRVに影響を及ぼすことが示されています（（34）、（35））。したがって、年齢の調整後の関係を調べるために、偏相関分析を実行しました。図3に示すように、42人の肥満児のLFおよびHFパワーは、肥満の持続時間と負の相関がありました（LF：部分r = -0.55、p <0.001、HF：部分r = -0.40、p <0.01）。統計分析により、3歳未満の肥満（n = 24; TP：6.35±0.15 vs. 7.33±と比較して、3歳以上の肥満（n = 18）のグループでは3つすべてのスペクトルパワーが有意に減少したことが実証されました。 0.09 ln ms2、p <0.01; LF：5.78±0.15 vs. 6.67±0.12 ln ms2、p <0.01; HF：5.37±0.20 vs. 6.46±0.13 ln ms2、p <0.01）。

Discussion

この研究は、小児肥満とANS活動との潜在的な病因関連に関する貴重な情報を提供します。主な発見は、健康な座りがちな肥満の学童は、交感神経活動と副交感神経活動がはるかに低いことです。さらに、これらの自律神経の減少の程度は、被験者の年齢に依存しない肥満の持続時間に依存します。

エネルギー恒常性の調整は、交感神経副腎系の正常な機能に特に依存していることはよく知られています。 MONA LISA仮説が示すように（（7））、SNS活動の減少は熱発生率の低下につながり、その結果、正のエネルギーバランスと肥満につながると仮定するのが合理的です。集中的な研究にもかかわらず、人間の肥満に対するSNS活動の生理学的役割は不明のままです。調査員の間で使用されるさまざまな方法論がこの状況を引き起こした可能性があります。たとえば、血漿と尿中のノルエピネフリンの推定値は、どちらも交感神経活動のグローバルインデックスとして一般的に使用されており、肥満の影響を受けるSNSの性質に関して矛盾する結果をもたらしています（（36））。技術開発により、交感神経の交通量を神経内視鏡により直接記録することが可能になりましたが、この手法は皮膚と骨格筋のSNS活動を末梢的に測定することに限定されています（（9）、（37））。筋肉交感神経活動（MSNA）は肥満研究に適用されており、一般に体脂肪量とMSNAの間に正の相関があることが示されています（（10）、（11））。 MSNAの測定には微細なタングステン微小電極の挿入が必要であり、MSNAは主にエネルギー代謝ではなく血圧の制御に関連しているため、この方法論は、特に小児および疫学的肥満研究におけるSNS活動の調査には関係ありません。

HRVのスペクトル分析は、成人（（6）、（20）、（21）、（22）、（31））および小児集団（（ 13）、（14）、（38）、（39）、（40）、（41））、およびANS活動を評価するための信頼できる非侵襲的手段となっています。 ANSとエネルギー恒常性の関連について、LandsbergとYoung（（42））は、心臓組織内のカテコールアミンの代謝回転が、身体の他の場所のエネルギー代謝に影響する自律神経イベントを正確に反映できることを示しました。交感神経迷走神経活動を評価および定量化するためのHRVパワースペクトル解析の有効性を確認するために、薬理学的遮断実験を実施しました。要するに、副交感神経ムスカリン拮抗薬であるアトロピンが静脈内注射された後、R-Rの変動が著しく減少し、HF成分はほぼ完全に廃止され、LF成分は部分的に減少しました。 β-アドレナリン受容体拮抗薬であるプロプラノロールを追加注射すると、心拍変動がほぼ完全になくなり、安静時のエネルギー消費が大幅に減少しました（（23）、（25）、（31））。さらに、以前の臨床研究では、神経障害のインスリン非依存性糖尿病患者は、健常者と比較して安静時のR-R間隔変動とHRVスペクトルパワーが著しく減少したことが示されました（（16）、（30））。これらの調査結果は、以前の研究をサポートし（（18）、（19））、1）HF電力はPNS活動のみに関連し、LF電力はPNSとSNS活動によって共同で媒介されること、2）R-R間隔を示す変動とパワースペクトルのすべてのコンポーネントの積分値は、全体的なANSアクティビティを反映する可能性があります。実験設定に関して、いくつかの研究は、動的運動などの非休息状態でHRVスペクトル分析を使用する際に困難に直面しましたが、この研究で使用した安静状態でのHRVのスペクトル分析の有効性は十分に文書化されています（（ 16）、（17）、（43））。したがって、HRVスペクトル分析の小児集団への適用は、実験中の若い参加者にとって非侵襲的で、時間がかからず、動揺が少ないという点で、既存の自律機能の方法に比べて明確な利点があります。

HRVの定量化と解釈は複雑な問題のままであるが（（15）、（44））、現在の調査で使用された技術の有効性と適用性は以前の研究で示されている（（16）、（30）、（31） 、（33）、（45）、（46））。この分析手順を適用することで、スペクトル成分の絶対値を測定して小児肥満のANSの特徴を調べ、TP、LF、およびHFの力が肥満では非肥満よりも大幅に減少したという証拠を提供しました子供達。 SNSアクティビティのみを反映するHRVスペクトル分析の周波数成分は、特定するのが難しいことが指摘されています。正規化された単位と比率、つまりLF / HFは、SNSおよびPNSアクティビティを評価するための代替インデックスとして使用されています（（13）、（16）、（22））。これらのインデックスは貴重であり、臨床設定や基本的な生理学的研究に適用できますが、インデックスは相対値であるため、結果は交感神経迷走神経活動を過大または過小評価する可能性があります。上記のように、LFおよびHFパワーに対する神経生理学的寄与が明らかにされており、SNS活動は、少なくとも部分的には、安静時であってもLFパワーに寄与しています（（23））。 LFのパワーは、他のすべての指標と同様に、SNSアクティビティを正確に測定することに限界があることを認識しています。それにもかかわらず、現在の健康な肥満児に見られるLF電力とHF電力およびTPがすべて著しく減少するという条件下では、SNSとPNSの両方の活動が減少する可能性があると考えられます。

小児期であっても、低レベルのPNS活動は、代謝制御が不十分な糖尿病患者の心臓自律神経障害（（39））、糖尿病の持続期間（（40））、および血圧上昇（（47））に関連しています。以前の結果を考慮に入れると、現在健康な肥満の子供に見られるPNS活性の低下は、心血管および代謝の健康を予測するための初期兆候と考えられます。 SNSアクティビティに関して、我々の結果は、肥満がSNSアクティビティの熱発生成分の相対的または絶対的な減少に関連していることを示すMONA LISA仮説が、少なくとも部分的には、病態生理学の理解に寄与する可能性を示唆しています。小児肥満の特徴。 SNS活動の正常または増加したレベルとその鈍化した応答性は、成人が確立した肥満に存在するようです（（9）、（11）、（23）、（24）、（25））。まとめると、肥満状態が発生、促進、または確立される時間に応じて、人間の肥満におけるSNSの変化の性質は多様化する可能性があります。

私たちは、小児肥満に関する文献を広くレビューしました。しかし、私たちの知る限り、人生の初期段階での人間の肥満におけるANSの生理学的役割を調べるために、限られた数の研究が行われています。マティーニ等。 （（13））およびRiva et al。 （（14））24時間ホルター記録によって測定されたHRVの時間および周波数ドメインを使用し、高インスリン血症、正常血糖、または脂質異常症などの代謝変化を伴う肥満青年は、原発性を特徴とする交感神経迷走神経バランスを持っている可能性があることを示唆SNSアクティビティの相対的な有病率によるPNSアクティビティの減少。ヤキンチ他（（12））起立試験、バルサルバ操作、深呼吸などの非侵襲的自律神経検査を実施し、肥満の子供のSNSの正常な活動とPNSの機能低下を示した。 Wawrykらの研究によると。 （（41））、LFとHFの両方の成分が有意に減少しました。これは、糖尿病で、対照群と比較して体重が大きい小児では自律神経抑制を示唆しています。実験条件、つまり被験者の年齢と臨床的特徴、参加者の数、およびANS活動の分析手順の不一致により、これらの調査と我々の研究の結果は必ずしも一貫していませんでした。しかし、自律神経の変化は明らかであり、小児肥満の重要な病因因子である可能性があると想定しています。

この研究から得られた他の興味深い結果は、LFとHFのパワーが肥満の持続期間の増加とともに減少し、これらのパワーの低下が3歳以上の肥満の子供でより顕著であったことでした。年齢はHRVに強い影響を与えると報告されています（（34）、（35））。したがって、我々はスペクトル相関の低下が年齢の生理学的効果に関連していないことを明らかにする偏相関分析を実行しました。 ANS活動の変化と小児期の肥満の発達を確認するために、将来の縦断的研究が必要になります。それにもかかわらず、現在のデータは、肥満の期間が長くなると、単純な肥満の子供のPNSと同様に、SNSの全体的なレベルや機能に影響を与える可能性があることを示しています。

conclusion